多光谱免疫荧光显示默克尔细胞肿瘤细胞(橙色)和宿主免疫细胞(黄色标记CD8+淋巴细胞)之间的界面, 红色标记CD68+巨噬细胞). 巨噬细胞表面PD-L1表达(绿色), 淋巴细胞和肿瘤细胞, 淋巴细胞上邻近PD-1的表达(白色).

约翰霍普金斯大学的詹尼斯Taube提供.

在免疫治疗药物派姆单抗的临床试验中, 在25名患有罕见的病毒相关皮肤癌——默克尔细胞癌的患者中，有一半的患者肿瘤缩小的时间几乎是前者的三倍, 平均, 与传统化疗相比. 有几个推荐十大正规网赌平台没有任何疾病的迹象. 该研究的结果预计将在新奥尔良举行的2016年美国癌症研究协会(AACR)年会上发表(摘要CT096)，并于4月19日在线发表在《推荐十大正规网赌平台》杂志上 新英格兰医学杂志.

Fred Hutchinson癌症研究中心和john Hopkins Kimmel癌症中心的科学家们说, 谁领导了这项研究, 说，这个结果可能是一个预兆，说明一些患有其他病毒相关癌症的患者如何, 哪些癌症占全球癌症的20%以上, 是否对免疫检查点阻滞剂或抑制剂有反应.

“我们在这项对默克尔细胞癌患者的初步研究中发现的结果可能并不适用于所有病毒诱导的癌症,” 苏珊娜Topalian, M.D., 他是外科和肿瘤学教授，也是彭博-金梅尔癌症免疫治疗研究所的副主任, 但如果对更多患者的进一步研究证实了我们的发现, 我们将有充分的理由相信，许多具有病毒连接蛋白的癌症可能是免疫检查点阻断的有效靶点.”

默克尔细胞癌, 被归类为“孤儿病”,在不到2年的时间里被诊断出来,在美国每年有1000人死亡. 它往往发生在老年人和那些免疫系统受到抑制的人身上 威廉Sharfman, M.D., 约翰霍普金斯金梅尔癌症中心肿瘤学和皮肤病学副教授兼皮肤肿瘤学主任. 大多数默克尔细胞癌——大约80%——是由一种叫做默克尔细胞多瘤病毒的病毒引起的. 其余的是由紫外线照射和其他未知因素引起的.

全美8个医疗中心的调查人员表示.S., 包括约翰霍普金斯金梅尔癌症中心和弗雷德哈钦森癌症研究中心, 招募了26例转移性或复发性默克尔细胞癌患者，这些患者以前没有接受过任何晚期疾病的全身治疗. 所有患者都接受了手术和/或放射治疗的标准治疗. 一名患者未及时接受影像学扫描，未能将结果纳入研究结果, 一名患者在目前的研究开始前六个月接受了化疗, 在推荐十大正规网赌平台出现疾病晚期迹象之前.

每名患者每三周静脉注射一次免疫检查点阻断药物派姆单抗，并在接受药物治疗时每两到三个月接受一次成像扫描. Pembrolizumab已获美国fda批准.S. 2014年因晚期肺癌和黑色素瘤获得美国食品和药物管理局批准, 而且它的成本很高，超过10美元,000 /月, 约翰霍普金斯大学的专家说, 这就需要更好地确定哪些患者更有可能对它做出反应.

研究人员根据标准的肿瘤学基准确定了对药物有反应的患者, 间隔至少一个月的两组成像扫描显示，测量到的肿瘤缩小了30%或更多，没有新的病变.

在这项研究中，25名接受扫描评估的患者中有14名(56%)对这种药物有反应. 其中4名患者完全缓解，没有残留的癌症放射学证据. 14名患者中有12名在中位随访时间为33周(超过8个月)后仍对该药有反应，随访时间从7周到53周不等.

根据 埃文·利普森, M.D., 约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的助理教授, 大约一半的默克尔细胞癌患者通常对各种化疗组合有反应, 但他们的癌症平均在三个月后复发. “与传统化疗相比, 在这项研究中，大约相同比例的患者对派姆单抗有反应, 但这些患者的反应持续时间更长,他说.

16名病毒相关的默克尔细胞癌患者中有10名对该药有反应, 63%的人比那些癌症与病毒无关的人(九分之四)要多, 或者44%. 26例患者中有4例(15%)出现了严重的毒性反应. 其中一人患有心肌病, 另一名患者肝酶升高，但在经历了这些副作用后有所改善. Ten patients who did not respond to pembrolizumab had either stable or progressive disease; another had an unconfirmed response.

派姆单抗阻断免疫系统T细胞表面发现的一种名为PD-1的蛋白质. 这种阻断阻断了T细胞和癌细胞之间的分子“握手”，癌细胞表面携带着所谓的PD-L1蛋白. 当没有握手的时候, T细胞将癌细胞识别为外来细胞，并将其标记为消灭.

在存档的默克尔细胞癌样本中寻找这样的蛋白质, 约翰霍普金斯大学和弗雷德哈钦森癌症研究中心的科学家在癌细胞上发现了PD-L1蛋白，在T细胞表面表达了针对默克尔细胞病毒的PD-1蛋白. 然而, 在这项研究中, Topalian说, PD-L1在肿瘤中的表达与对派姆单抗的反应之间没有相关性. “即使我们这次没有找到生物标志物, 我们仍然可以利用这些结果来帮助我们了解癌症生物学,她补充道.

先前的研究表明，免疫治疗药物可能在高突变负担的癌症中效果最好，这些突变负担会迅速推动癌细胞表面异常蛋白质的装配线，并引起免疫系统T细胞的注意. 托帕利安说，这种现象可能发生在非病毒相关的默克尔细胞癌患者群体中, 哪种癌症的变异率比病毒相关癌症高大约100倍. 然而,, 她说, 病毒相关的默克尔细胞癌的低突变率可能不是吸引免疫系统细胞的绊脚石, 因为这些癌症通常会表达对T细胞有吸引力的病毒蛋白(抗原).  

约翰霍普金斯大学的科学家们正在继续精确地研究T细胞是如何与癌细胞相互作用的. 约翰霍普金斯大学科学家 詹尼斯Taube, M.D., 例如, 是否使用一种称为多光谱免疫组织化学的新技术来勾勒出检查点阻断药物治疗前后肿瘤内免疫事件的地理分布. 该技术还允许科学家绘制单个细胞上多种蛋白质的表达图谱, 与传统的单蛋白跟踪方法相比.  

“我们正在了解肿瘤结构对理解癌症的免疫反应很重要,托帕利安说。.

本研究的资金由美国国家癌症研究所癌症免疫治疗试验网络(1U01CA154967)提供。, 其他国家癌症研究所资助(K24-CA-139052), r01 - ca - 162522, R01CA142779)和默克公司.

Pembrolizumab由默克公司开发和生产. 本出版物中描述的研究的药物和资金由默克公司提供. 沙夫曼是默克公司的有偿顾问. 利普森是默克公司的有偿顾问和演讲者. 这些安排已由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行审查和批准.

Paul Nghiem, m.s.D., Ph.D., 他是西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部的副研究员, 医学教授, 华盛顿大学医学院皮肤科主任, 共同通讯作者.

领导并参与这项研究的其他科学家包括Paul Nghiem, Shailender Bhatia, 娜塔莉·米勒, 艾丽卡到了, Michi筱原, 约翰•汤普森, 史蒂文扔, Lisa Lundgren and Martin Cheever from the University of Washington and Fred Hutchinson Cancer 研究 Center; Sneha Berry,  Drew Pardoll and Joel Sunshine from 约翰霍普金斯大学; Ragini Kudchadkar from the Winship Cancer Institute; Lakshmanan Annamalai, 艾略特Chartash, Jennifer Yearley and Steven Townson from Merck; Adil Daud from the University of California, San Francisco; Philip Friedlander from Mount Sinai Hospital; Harriet Kluger from Yale University; Holbrook Kohrt, Sunil Reddy and Kim Margolin from Stanford University; Alan Mitchell and Lynn Shemanski from Cancer 研究 and Biostatistics; Thomas Olencki from Ohio State; and Elad Sharon from the National Cancer Institute.