- 8月8日星期五早上. 2019年9月23日，在马里兰州登多克市约翰霍普金斯家庭护理中心，一名新生儿躺在父亲的腿上. 她好奇的眼睛向上凝视着彩虹色的手术服和周围护士和工作人员灿烂的笑容. “索菲亚, 索菲亚,他们说, 想让她注意她身边的输液技术员，按下面板上的蓝色按钮, 通过她手臂上的血管静脉注射革命性的新疗法并引发掌声. 索菲亚的脸依然红润，充满活力, 但她的手臂在绿松石毯子下仍然像石头一样在她身边, 她的腿似乎没有生气, 她出生前就患上了神经肌肉疾病.

索菲亚患有脊髓性肌萎缩症(SMA), 这影响了十分之一的人,并导致活动能力逐渐丧失, 呼吸系统并发症, 肌肉无力和萎缩, 还有吞咽和进食的困难. SMA也是全世界婴儿死亡的主要遗传原因. 索菲亚的病是最致命的, SMA 1型, 哪种疾病在2岁前夺去了大多数患者的生命. 然而, 在这一天, 此时此刻, 这种疗法, 临床试验表明, 能极大地改变索菲亚和像她这样的推荐十大正规网赌平台的病情吗.

“我们已经讨论了几个月了，每个人都在讨论这个问题，为索菲亚这样的宝宝做好一切准备,她的儿科神经科医生说, 汤姆·克劳福德. 在过去的一两年, 他解释说, 研究小组认为，他们正处于首次对SMA患者进行基因转移治疗的尖端，现在他们已经做到了. “每个人都知道自己的角色和要做的事情. 每个人都知道这是一个关键时刻.”

这个关键时刻，这个革命性的SMA新疗法的背后是什么? 它实际上是最近美国批准的三种新型基因靶向治疗方法之一.S. 美国食品和药物管理局. 在过去的四十年里, 目前还没有治愈SMA的方法, 克劳福德曾与患者家属和患者一起工作，以促进他们在疾病面前的发展和自我认同. 而不是庇护和隔离这些年轻推荐十大正规网赌平台, 他鼓励父母把孩子推向外面的世界, 不容易的杂事. 同时, 克劳福德继续通过参加临床试验寻找治疗方法, 尽管在FDA批准基因靶向疗法之前，研究成果并不大. 然后，一切都变了.

的治疗方法, 虽然不能治愈, 展示新的可测量的运动里程碑, 比如头部控制, 坐着, 像索菲亚这样患有1型SMA的婴儿可以爬行甚至站立. 在一项I期临床试验中，15名6个月大的患者接受了索菲亚接受的相同治疗, 在研究结束时，所有的孩子都至少20个月大，没有一个需要永久性机械通气. 相比, 在没有永久性机械通气的历史组中，只有8%的患者存活到相同的年龄. Seven children in the high-dose group were completely independent of ventilator assistance; 11 patients had achieved and retained the ability to swallow independently and four were able to feed orally.

在接受高剂量注射的12名婴儿中，有11名能够控制头部. 其中9人能够从背部左右左右转动至少180度，并且可以在没有帮助的情况下静坐至少30秒, 这在1型肌萎缩侧索硬化症婴儿中通常是看不到的.

对克劳福德和他的推荐十大正规网赌平台来说，太阳已经冲破了云层. 克劳福德说:“对于患有SMA的新生儿来说，疾病过程的变化会改变他们的生活。.

“推荐十大正规网赌平台可以自己吃饭，自己进出轮椅, 与死亡相比.”

这些疗法是如何起作用的? SMA是由运动神经元1 (SMN1)基因的存活突变引起的, 哪种基因编码运动神经元存活所需的蛋白质. 这种突变阻止了这种基因产生那种蛋白质. 每个SMA患者, 然而, 至少保留一个SMN1的拷贝——最严重的推荐十大正规网赌平台往往有两个拷贝, 病情较轻的推荐十大正规网赌平台最多有4个拷贝，其中含有一些蛋白质. 其中两种基因靶向疗法被设计成剪切和劫持一个拷贝，以创造一个可以翻译成SMN1基因正常蛋白质的分子.

索菲亚接受的治疗, 另一方面, 其工作原理是将SMN1基因的工作副本传递给SMA患者的运动神经元, 实际上取代了缺失的或不起作用的蛋白质. 用最简单的话来说, 克劳福德表示, 而不是通过拼接的方法来修理轮胎, 你要把它和备用的换掉.

“你通过引入SMA基因的功能拷贝来恢复正常功能,克劳福德解释道. “科学是不可思议的.”

让患者尽早接受这些治疗并非奇迹. 几十年来,, 推荐十大正规网赌平台几个月都没有得到诊断, (在某些情况下是几年), 直到身体出现症状, 后续检查和实验室检查确认为SMA, 一种在子宫内开始表现的疾病. 马里兰州于2019年5月将SMA纳入其新生儿筛查小组, 在索菲亚出生的第一周就给她的儿科医生和克劳福德打了电话, 帮助极大.

“在这种疾病中，运动神经元会随着时间的推移而死亡. 我们治疗的六个月大的孩子不会死，但他们在接受药物治疗之前已经有了相当大的损伤,克劳福德说。. “If, 另一方面, 两周后我可以给你输液, 损坏很小, 我正在阻止运动神经元退化的过程.”

然而，早期发现并不是影响结果的唯一因素. 新的基因靶向疗法的费用高达200万美元，并获得保险, 机构审批和协调提供注入, 是一个复杂的过程, 这也会导致延误.

“我们与整个组织的人一起工作, 从领导到行政, 让每个人都明白整个过程, 这些非常小的婴儿的治疗非常复杂,克劳福德说。. “然后是将家庭与额外的经济资源联系起来, 比如助学金和基金会, 帮助承担成本. 否则，患者家属看到标价就会放弃这种药物. 这是一个未知的领域——这里没有人写过200万美元药品的采购订单.”

克劳福德和他的团队, 然而, 成功了, 部分原因是通过与约翰霍普金斯家庭护理小组合作，在他们位于顿多克附近的设施中进行输液过程，以降低与医院治疗相关的成本.

仍然, 索菲亚在出生四周后接受了治疗, 在她的诊断和治疗之间, 她的身体开始衰弱了. 克劳福德第一次见到她是在8月8日, 她的手臂卡在身体两侧，她无法左右转动她的头, 有迹象表明索菲亚处于SMA1谱系中更严重的一端.

个体患者对基因疗法的反应是不同的, 但最重要的决定因素, 克劳福德重申, 是什么时候收到的. 索菲亚对治疗有什么反应?

8月. 我在神经内科门诊, 输液后一周零一天, 索非亚动了动胳膊，这是好转的第一个迹象. 克劳福德说，在接下来的每周随访中，她的“手臂活动得更多了”. “这是无可争议的.”

在她九月中旬的体检中, 克劳福德报告说，索菲亚在婴儿运动的评估量表上得分更高. 然后，在9月. 24, 索菲亚的父母分享了索菲亚移动双臂的视频, 她把手举到嘴边, 她抬着头，做着面部表情. 此外, 她在大声地哭, 这是衡量婴儿呼吸肌肉力量最关键的指标.

“如果呼吸肌太弱, 推荐十大正规网赌平台不能咳嗽和清肺, 这些儿童中最常见的死亡原因是什么,克劳福德解释道.

儿科物理治疗师梅根·摩尔也听到了同样的话，甚至更多:“当我看到索菲亚的时候, 我说, 我的天啊, 她声音大得多.每个人都说，好吧，我们知道了. 真希望我们有个分贝工具来追踪它.”

摩尔的新热情与克劳福德的不期而遇. 在基因疗法被开发出来之前, 推荐十大正规网赌平台倾向于衰退, 尽管物理治疗师尽了最大的努力. 事实上, 一些神经科医生认为，物理疗法只是在冲击患者有限的储备, 而索菲亚的情况似乎并非如此.

“我们透过她的腹肌和横膈膜看到她, 她的呼吸能力更大，让更多的空气进出,摩尔说。. “这是我们第一次在患有SMA1的婴儿身上看到这样的改善. 是啊，这很酷，超级令人兴奋，因为她做得很好.”

事实上, 摩尔和他的同事们为索菲亚预测了物理治疗的附加价值, 他们开发了一种新的算法，通过更频繁的访问来最大化她的潜力. 整个2019年的秋天, 基因疗法和物理疗法的结合似乎取得了成效. 在索菲亚十月中旬和克劳福德的约会中, 索菲亚的爸爸, 瑞安, 我注意到她的腿还在动，而且越来越粗了. 而且，她的出生体重翻了一倍，当时是11磅. 5盎司.

克劳福德的回答是:“哦，我的上帝，你是一个更大的孩子!”

在12月初的回访中，更多的行动能力改善的迹象出现了. “肘部的动作更多了，现在她开始向上伸直了，”瑞恩说. “她用右手抓我的胡子. 我对自己说，‘哇，这太酷了.“在她的背部，她的腿也更直了.”

索非亚的头也抬得更高了，但抬得很慢. 对于患有SMA1的婴儿, 这是一项极具挑战性的任务，因为他们的背部和颈部肌肉很弱. 瑞安泰然自若:“所有的变化都是缓慢的，但它们仍在发生.”

也许对瑞恩和布鲁克来说比任何有记录的里程碑都更有意义, 然而, 可能是外面医院的护士把有感冒症状的索菲亚带进来时问的问题:“你为什么要把一个只是感冒的婴儿带到医院来?”

瑞安解释说因为索菲亚的情况他们要格外警惕, 护士回答说, “什么条件?”

另一个迹象? 当索菲亚的儿科医生在一次体检中开始检查她的耳朵时，孩子上前阻止他. 瑞安说，这样的例子让他脸上露出了灿烂的笑容.

克劳福德在2019年底的评估? 这些都是索菲亚正在重建正常婴儿期的早期迹象:“在一个患有SMA1的孩子身上, 尤其是一个表现出如此急剧衰退的人, 这是非同寻常的. 这显然是有效的. 每个病例都是不同的，但这与基因治疗之前的情况相比是如此惊人.”

在新的一年里，索菲亚会继续取得这样的里程碑——甚至是走路吗?这在患有SMA1的孩子中是闻所未闻的? 通过基因靶向疗法的研究找到这些问题的答案是临床医生和像克劳福德这样的研究人员的工作, 包括神经学家 夏洛特·萨姆纳, 杰西卡娘娘腔的男人 马修·埃尔里克.

在实验室里

In 2001, 在国家神经疾病和中风研究所接受博士培训之后, 她说她“偶然发现了SMA ?,夏洛特·萨姆纳来到约翰·霍普金斯大学东巴尔的摩医学院，参加临床神经肌肉研究. 她为什么选择约翰霍普金斯大学?

“很难找到一个在临床神经肌肉疾病和神经科学方面都很强的地方,她说。. 换句话说, 她想治疗像SMA这样的疾病，但也想研究基础科学来推进治疗. 神经肌肉疾病有点被神经学家忽视了, 她相信, 因此对新的研究发现来说更肥沃.

“神经肌肉疾病, 但却没有像中枢神经系统疾病那样受到重视, 满意是因为我们可以根据我们所能做的评估做出明确的诊断吗,萨姆纳说。. ”也, 对基因的理解有了爆炸式的发展, 这使我们能够从分子上描述疾病, 有了这种分子描述，就有了治疗的希望. 这就是让我如此兴奋的原因.”

萨姆纳目前的研究目标之一是了解为什么SMA在生命的最初几周进展得如此之快. 是什么潜在的机制在起作用，可以帮助她和其他研究人员提出新的联合治疗方法，以提高其疗效? 所面临的挑战, 她解释说, 是运动神经元细胞生活在脊髓里吗, 不允许在活着的推荐十大正规网赌平台身上取样.

“So, 我们很难知道有多少药物进入了运动神经元，以及细胞对药物的反应如何,萨姆纳说。. “SMN诱导是否在这些细胞中发生，是否充分发生?? 这些药物在个别推荐十大正规网赌平台身上的实际效果如何? 我们现在对此知之甚少.”

一个答案, 她指出, 生物标志物的发展是否允许对活着的患者的疾病活动进行监测, 这是萨姆纳和克劳福德与行业伙伴共同开展的一项合作研究计划. 在这些生物标记物中，有一种叫做神经丝的神经骨骼蛋白, 运动神经元退化时释放到血液中的是什么.

“有了现代技术, 我们可以测量和监测神经丝并确定它是否下降, 正如我们所希望的,萨姆纳说。. “如果没有，在这个三种基因靶向疗法的时代，我们可以考虑添加其他东西.”

这些生物标志物是否也能为患者提供预测或预后价值, 也。, 影响治疗?

“这就是我们的想法，”萨姆纳说，“我们还不太清楚，但这是我们的希望.”

在一个相关的协议中对于那些不幸的婴儿, 不能生存, Sumner和Crawford进行快速解剖，以检索组织，研究SMN表达如何随时间变化和变化. 他们发现，这种表达在子宫内往往非常高，然后在出生后开始下降, 这就提出了子宫内潜在治疗的问题.

萨姆纳和克劳福德正在调查, 值得注意的是，其中一种新的基因靶向疗法可以渗透到中枢神经系统，并且可以安全地穿过胎盘屏障作为胎儿的治疗方法. 小鼠研究正在进行中.

萨姆纳说:“当我们在子宫内治疗小鼠时，它们比我们在产后等待治疗时表现得更好。. “我不认为这对所有SMA患者都是必要的, 但对于一些非常严重的病例来说，这是潜在的.”

萨姆纳已经与约翰霍普金斯大学的母胎医生进行了交谈，他们听说了基因治疗SMA患者的成功，正在考虑在子宫内提供治疗的方法. 儿科神经学家杰西卡·南斯(杰西卡娘娘腔的男人)也在进行类似的研究，为早期的基因靶向干预铺平道路. 她正在联系遗传咨询师和母胎医学的医生，在各个网站上推广她的想法. 她说，风险很高.

“即使你治疗一个孩子一两个星期, 如果他们有症状, 他们仍然不会在一个典型的发展轨迹上. 他们可以走路, 但他们可能不会按时走路，也不会像没有SMA的孩子那样精力充沛,南希说。, 谁被神经肌肉疾病所吸引，是因为它需要“一种特殊的侦查”来开发新的治疗方法. “我们认为我们很快就会失去相当数量的运动神经元，我们可以在疾病开始时挽救这些神经元, 尤其是在更严重的类型中.”

Elrick垫, 现在是他作为儿科神经科医生的第一年, 预计新生儿SMA筛查将变得越来越复杂，超出目前的代谢测试小组. 他指出，子宫内诊断SMA也是有可能的.

“可能, 对整个基因组进行测序, 整个检测小组将被基因检测取代,埃尔里克说。. “问题是:把它推到产前检查有意义吗?这可行吗??”

有一件事是肯定的:埃尔里克同意他的同事们的观点，即这个新时代将改变游戏规则. 在基因靶向治疗之前, 患者要么早死，要么活下来，但都依赖于气管切开术和g管, 他们被困在身体里动弹不得, 面对艰难而短暂的人生. 索菲亚就是证明, 埃尔里克指出:“基因疗法不仅阻止了索菲亚病情的恶化，而且她的病情也有所好转. 这不是百分之百的治愈，但这是一个显着的改善.”

放眼未来的萨姆纳表示赞同:“SMA现在将完全不同. 我们现在可以用治疗疾病的药物治疗更大比例的推荐十大正规网赌平台. 我们会有很多很多患有SMA的人一直活到成年.”

尽管如此，临床和实验室仍存在许多问题. There may be long-term toxicities associated with the genetic therapies; questions about their effects long term; whether they would be fully sustained over a lifetime. 患者是否会进入平稳期并出现衰退? 孩子的生长发育如何影响一小时输液的结果?

萨姆纳说:“现在有点像狂野的西部，我们都在观望和等待。. “值得注意的是，到目前为止，毒性很小，但还有很多工作要做.”

是什么让他们继续前进? 无论是像克劳福德这样经验丰富的老兵, 像萨姆纳这样处于职业生涯中期的科学家, 像南斯和埃尔里克这样有研究头脑的年轻临床研究人员, 他们都与自己的推荐十大正规网赌平台紧密相连，四处寻找答案. 也许与其说他们在医学领域找到了自己的位置，不如说是他们的位置找到了他们.

“我发现推荐十大正规网赌平台对待残疾的方式非常鼓舞人心,埃尔里克说。, 谁还在实验室研究新出现的脊髓灰质炎样神经肌肉疾病急性弛缓性脊髓炎.

增加了娘娘腔的男人, “我对不断恶化的疾病和制作柠檬水感到自在,这是面对逆境的委婉说法.

南斯和她的同事们这样做的方式表明了他们的信念:在所有照顾这些年轻推荐十大正规网赌平台的人身上，这一点都很明显, greeting them and parents in clinic with warm smiles; building relationships; treating them like members of their own family; and creating a caring medical home model for these fragile infants and anxious families, 包括索菲亚和她的父母.

新的一年

一月一日早晨. 18, 2020, 离索菲亚注射6个月纪念日还有一周, 瑞安注意到她现在进步得更慢了, 相比之下，快速, 他和布鲁克从索菲亚对注射的最初反应中看到了令人鼓舞的迹象. 她仍然高高举起双臂和双手, 增加她背部和颈部的力量, 但她的双腿并没有表现出父母希望看到的活动能力增强的迹象.

“现在最让人担心的是她的腿部运动,或者缺少它, 瑞恩在奥登顿家的客厅里解释道, 马里兰州市政厅. “Dr. 克劳福德说她的腿反射消失了，但我们的儿科医生感觉到了. 也许这是她康复的证明?”

布鲁克补充说:“她不能把腿抬到胸前，但她可以把腿抬离地面。.

为了展示索菲亚的腿部力量，布鲁克抓住她的手把她拉了起来. 索非亚站着，虽然有人搀扶. 然后布鲁克放松了她的手，索菲亚站得高高的.

“那都是她的错，不是我的错，”布鲁克说.

其他积极迹象? 坐在她的高椅子上, 她母亲注意到, 索菲亚自己拿着瓶子, 拿起勺子，带着鳄梨等柔软的固体食物, 羽衣甘蓝和红薯放到她嘴里. 她长高了——增加了一英寸——体重也增加了，达到了第50个百分位数. 在认知方面，她似乎没有任何缺陷.

“她很清楚，”布鲁克说. “她三个月大的时候说‘妈妈’.”

“索菲亚对发生的事情很好奇，”瑞恩补充道. “她真的很有反应.”

他们指出的另一个显著成就是她的头发.

“The majority of my day with her is spent on hair control — it’s really wild; there’s nothing you can do about that mullet,布鲁克说, 指着索菲亚背上长长的头发.

观察者可以看出他们很享受和索菲亚在一起的时光，索菲亚也很享受和他们在一起的时光. 在他们的互动中，她露出了一个抿嘴的微笑，让她的父母感到非常惊讶. 前一刻他们还对她欲罢不能, overjoyed to have her in their life; the next moment they are working with her on at-home physical therapy exercises to continue her progress and, 希望, 避免SMA1带来的潜在赤字.

“她总是给我们惊喜，”瑞恩说. “也许有一天她会走路.”

这篇文章最初发表在《推荐十大正规网赌平台》2020年春季号上.